《仁王 3》背景為元和 8 年（1622 年），主人公德川竹千代即將繼任將軍大位，心生怨恨的弟弟德川國松因而墮入黑暗，率領妖怪大軍突襲竹千代。陷入絕境的竹千代藉由守護靈草薙的神秘力量跨越時空逃過一劫。玩家將隨著竹千代的腳步，從故事開端的江戶城開始，橫跨戰國的遠江，以及平安時代的京都等多樣化開放式場景世界，與不同時代形形色色的人物相遇、面對不同時代妖怪強敵的地獄級挑戰，逐步逼近事實的真相。